El primer antecedente de IMSS-Oportunidades se remonta a 1973 cuando se modifica la Ley del Seguro Social para facultar al Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) a extender su acción a núcleos de población sin capacidad contributiva, de extrema pobreza y profunda marginación. Resultado de ello, en 1974 se instrumenta el Programa Nacional de Solidaridad Social por Cooperación Comunitaria.
En 1977 el gobierno federal crea la Coordinación General del Plan Nacional de Zonas Deprimidas y Grupos Marginados (Coplamar), como parte de una política para abatir la marginación en el país. En 1979 sus servicios se integran a Coplamar y surge el Programa IMSS-Coplamar para extender los servicios de salud a todo el territorio nacional.
El 20 de abril de 1983 el gobierno de la República decreta la desaparición de Coplamar estableciendo que el Programa IMSS-Coplamar sea administrado por el IMSS. Así se conforma el Comité de Operación del Programa IMSS-Coplamar responsable de evaluar su operación y de cooperar con las dependencias de la Administración Pública Federal vinculadas al desarrollo rural y con las principales organizaciones indígenas y campesinas del país.
En marzo de 1984, al descentralizarse los servicios de salud, IMSS-Coplamar transfiere 911 unidades médicas rurales y 23 hospitales rurales a 14 estados de la República con lo cual la operación del Programa se reduce a 17 estados: Baja California, Campeche, Coahuila, Chiapas, Chihuahua, Durango, Hidalgo, Michoacán, Nayarit, Oaxaca, Puebla, San Luis Potosí, Sinaloa, Tamaulipas, Veracruz, Yucatán y Zacatecas. En 1989 el Programa cambia su nombre a IMSS-Solidaridad y se emprende la ampliación de infraestructura en los estados en los que continúa operando.
En 1997 se crea el Programa Nacional de Educación, Salud y Alimentación (Progresa) con la finalidad de afrontar rezagos del medio rural en materia de salud, educación y desnutrición. El 6 de marzo de 2002, para promover estrategias y acciones intersectoriales para la educación, la salud y la alimentación, se renombró al Progresa como Programa Desarrollo Humano Oportunidades (PDHO). En este contexto, el Consejo Técnico del IMSS aprobó el cambio de nombre del Programa IMSS-Solidaridad por el de IMSS-Oportunidades, debido a que otorga el componente salud a los beneficiarios del PDHO.
Entre 2009 y 2011 se reincorporan dos estados, México y Guerrero, a los servicios que el Programa IMSS-Oportunidades proporciona en el ámbito rural. Asimismo, se emprende un crecimiento de infraestructura médica con 8 nuevos hospitales. En 2012 IMSS-Oportunidades cumple 33 años de trayectoria periodo en el que ha consolidado su red de servicios en salud para beneficiar a las personas que más lo necesitan.